El cuatrienio Medinista se ve enfrentado a la II guerra mundial. El 30 de Diciembre de 1941, luego del ataque japonés a la base naval de Pearl Habor, el Presidente Medina Angarita, en gabinete, decidió interrumpir las relaciones con Alemania, Italia y Japón. Aquí también se sintió la guerra porque escasearon muchos productos, entre ellos, los importados de E.E.U.U y de Europa; hubo comercios alemanes incluidos en la lista negra elaborada en EEUU, y se denunciaron varias instituciones como centro de actividades nazis.
La repercusión del conflicto bélico en Venezuela se sintió en otras áreas fuera de la diplomática. Después del rompimiento de relaciones de nuestro país con Alemania, Italia y Japón. Cuando Medina tocó el punto, en la Casa Blanca , de la contribución de Venezuela a la causa aliada en la guerra contra los países del Eje, se le echó en cara que nuestra acción sólo se había limitado a romper relaciones con esas naciones: que no le habían declarado la guerra.
Medina fue un militar civilista que respeto los derechos humanos,; propició y defendió la libertad de expresión; permitió libre la actividad de los partidos políticos; promovió una reforma de la Constitución que otorgo por primera vez el voto a las mujeres para elegir y ser elegidas concejales, así como la elección directa de diputados y permitió la legalización del Partido Comunista. Se considera un grave error suyo no haber llegado hasta la concesión del sufragio universal, directo y secreto, causa esgrimida por sus adversarios para justificar su caída. Causa por la cual le dan un golpe de estado cívico-militar, un jueves 18, en donde el Ministerio de Guerra y Marina ordena acuartelar las guarniciones en todo el país, y detener a los jefes de la conspiración. En donde la embajada de Estados Unidos se vio enfrentada a un intenso tiroteo entre las fuerzas rebeldes que se apoderaron del Cuartel La Planta y fuerzas leales al Gobierno de la Guardia Nacional. Se iniciaron saqueos, muerte de funcionarios y civiles. Cesa este golpe de estado porque el General Isaías Medina se había rendido, no quería “derramamiento de sangre”.